Biosynteza kwasu cholowego: WADA ENZYMATYCZNA W CEREBROTENDYJNEJ XANTHOMATOZIE

Biosynteza kwasu cholowego jest wadliwa u osobników z mózgowo-rdzeniową żółtaczką (CTX) i jest związana z wydalaniem 5 (3 -cholestan-3 [3, 7a, 12a, 25-tetrolu, związku pośredniego na szlaku 25-hydroksylacji kwasu cholowego w CTX. Aby zdefiniować defekt enzymatyczny w CTX, dwa podejrzane prekursory kwasu cholowego, a mianowicie 5a – [7 (3 -3H] cholestan-3 (3, 7 [3, 12 (3-triol i 5a [24-14C] cholestan-3. 7, 12, 24S, 25-pentol badano zarówno w doświadczeniach in vivo, jak i in vitro. Trzeci prekursor, 5a – [7 a-3H] -cholestan-3 (3, 7a, 12a, 25-tetrol, porównano z nimi in vitro. W doświadczeniach in vivo każdy ze znakowanych prekursorów podawano dożylnie dwóm CTX i dwóm osobnikom kontrolnym. W kontrolach, 5 (3 – [7 <3 -3H] cholestan-3 (3, 7a, 12a-triol, a także 5a - [24-14C] -cholestan-3 (3, 7a, 12a, 24S, 25-pentol szybko przekształcono w znakowany kwas cholowy. Maksymalne wartości aktywności właściwej osiągnięto w ciągu d po znakowaniu impulsowym, po czym nastąpiło wykładnicze zanikanie krzywych aktywności specyficznej dla kwasu cholowego. Przeciwnie, te dwa prekursory różniły się znacznie po podaniu dwóm pacjentom CTX. Podczas gdy 5 (3 - [24-14C] cholestan-3 [3, 7a, 12a, 24S, 25-pentol szybko przekształcono w kwas [24-14C] cholowy i otrzymano identyczne krzywe zaniku z tymi otrzymanymi u osób kontrolnych, maksimum specyficzne wartości aktywności w kwasie [7 a-3H] cholowym były znacznie niższe i osiągały wartości szczytowe tylko w drugim dniu po wstrzyknięciu 5 [3- [7 a-3H] cholestanu-3 [3, 7 [3, 12 (3-triolu. Ponadto znacząca ilość znacznika 3H była obecna w 5 (3 -cholestan-3 [3, 7a, 12a, 25-tetrolu wyizolowanym z żółci osobników z CTX. W doświadczeniach in vitro badano trzy enzymy na szlaku 25-hydroksylacji kwasu cholowego zarówno u osobników kontrolnych, jak i CTX. Szybkość 25-hydroksylacji 5 (3 -cholestan-3 [3, 7 [3, 12 (3-triolu u pacjentów CTX była porównywalna do tej w grupie kontrolnej. Podobnie, transformacja 5 (3 -cholestan-3 [3, 7 [3, 12a, 24S, 25-pentolu do kwasu cholowego, katalizowana przez rozpuszczalne enzymy, przebiegała w przybliżeniu w równych dawkach w CTX i osobach kontrolnych. Z drugiej strony, szybkość tworzenia 5 (3 -cholestan-3 (3, 7a, 12a, 24S, 25-pentolu była około cztery razy większa u osób kontrolnych niż u pacjentów z CTX. Wyniki doświadczeń in vivo, jak również in vitro sugerują, że miejsce defektu enzymatycznego w CTX jest przy hydroksylacji 24S z 5 (3 -cholestan-3 (3, 7a, 12a, 25-tetrolem. Względny niedobór tej hydroksylazy u pacjentów z CTX, któremu towarzyszy nagromadzenie jej substratu w żółci i kale, prawdopodobnie odpowiada za nieprawidłową produkcję kwasów żółciowych u pacjentów z CTX. [przypisy: czy magia istnieje naprawdę, trening ogólnorozwojowy na siłowni, pogotowie opiekuńcze lublin ] [patrz też: wkładki ortopedyczne warszawa, czy magia istnieje, jak być duszą towarzystwa ]